Direct-Coupling Analysis of nucleotide coevolution facilitates RNA secondary and tertiary structure prediction

Despite the biological importance of non-coding RNA, their structural characterization remains challenging. Making use of the rapidly growing sequence databases, we analyze nucleotide coevolution across homologous sequences via Direct-Coupling Analysis to detect nucleotide-nucleotide contacts. For a representative set of riboswitches, we show that the results of Direct-Coupling Analysis in combination with a generalized Nussinov algorithm systematically improve the results of RNA secondary structure prediction beyond traditional covariance approaches based on mutual information. Even more importantly, we show that the results of Direct-Coupling Analysis are enriched in tertiary structure contacts. By integrating these predictions into molecular modeling tools, systematically improved tertiary structure predictions can be obtained, as compared to using secondary structure information alone.Comment: 22 pages, 8 figures, supplemental information available on the publisher's webpage (http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2015/09/29/nar.gkv932.abstract

Biochemical characterization of a new mitochondrial transporter of dephosphocoenzyme A in Drosophila melanogaster

none13noCoA is an essential cofactor that holds a central role in cell metabolism. Although its biosynthetic pathway is conserved across the three domains of life, the subcellular localization of the eukaryotic biosynthetic enzymes and the mechanism behind the cytosolic and mitochondrial CoA pools compartmentalization are still under debate. In humans, the transport of CoA across the inner mitochondrial membrane has been ascribed to two related genes, SLC25A16 and SLC25A42 whereas in D. melanogaster genome only one gene is present, CG4241, phylogenetically closer to SLC25A42. CG4241 encodes two alternatively spliced isoforms, dPCoAC-A and dPCoAC-B. Both isoforms were expressed in Escherichia coli, but only dPCoAC-A was successfully reconstituted into liposomes, where transported dPCoA and, to a lesser extent, ADP and dADP but not CoA, which was a powerful competitive inhibitor. The expression of both isoforms in a Saccharomyces cerevisiae strain lacking the endogenous putative mitochondrial CoA carrier restored the growth on respiratory carbon sources and the mitochondrial levels of CoA. The results reported here and the proposed subcellular localization of some of the enzymes of the fruit fly CoA biosynthetic pathway, suggest that dPCoA may be synthesized and phosphorylated to CoA in the matrix, but it can also be transported by dPCoAC to the cytosol, where it may be phosphorylated to CoA by the monofunctional dPCoA kinase. Thus, dPCoAC may connect the cytosolic and mitochondrial reactions of the CoA biosynthetic pathway without allowing the two CoA pools to get in contact.Vozza, Angelo; Leonardis, Francesco De; Paradies, Eleonora; Grassi, Anna De; Pierri, Ciro Leonardo; Parisi, Giovanni; Marobbio, Carlo Marya Thomas; Lasorsa, Francesco Massimo; Muto, Luigina; Capobianco, Loredana; Dolce, Vincenza; Raho, Susanna; Fiermonte, GiuseppeVozza, Angelo; Leonardis, Francesco De; Paradies, Eleonora; Grassi, Anna De; Pierri, Ciro Leonardo; Parisi, Giovanni; Marobbio, Carlo Marya Thomas; Lasorsa, Francesco Massimo; Muto, Luigina; Capobianco, Loredana; Dolce, Vincenza; Raho, Susanna; Fiermonte, Giusepp

Méthodes pour l'inférence en grande dimension avec des données corrélées : application à des données génomiques

The availability of huge amounts of data has changed the role of physics with respect to other disciplines. Within this dissertation I will explore the innovations introduced in molecular biology thanks to statistical physics approaches. In the last 20 years the size of genome databases has exponentially increased, therefore the exploitation of raw data, in the scope of extracting information, has become a major topic in statistical physics. After the success in protein structure prediction, surprising results have been finally achieved also in the related field of RNA structure characterisation. However, recent studies have revealed that, even if databases are growing, inference is often performed in the under sampling regime and new computational schemes are needed in order to overcome this intrinsic limitation of real data. This dissertation will discuss inference methods and their application to RNA structure prediction. We will discuss some heuristic approaches that have been successfully applied in the past years, even if poorly theoretically understood. The last part of the work will focus on the development of a tool for the inference of generative models, hoping it will pave the way towards novel applications.La disponibilité de quantités énormes de données a changé le rôle de la physique par rapport aux autres disciplines. Dans cette thèse, je vais explorer les innovations introduites dans la biologie moléculaire grâce à des approches de physique statistique. Au cours des 20 dernières années, la taille des bases de données sur le génome a augmenté de façon exponentielle : l'exploitation des données brutes, dans le champ d'application de l'extraction d'informations, est donc devenu un sujet majeur dans la physique statistique. Après le succès dans la prédiction de la structure des protéines, des résultats étonnamment bons ont été finalement obtenus aussi pour l'ARN. Cependant, des études récentes ont révélé que, même si les bases de données sont de plus en plus grandes, l'inférence est souvent effectuée dans le régime de sous-échantillonnage et de nouveaux systèmes informatiques sont nécessaires afin de surmonter cette limitation intrinsèque des données réelles. Cette thèse va discuter des méthodes d'inférence et leur application à des prédictions de la structure de l'ARN. Nous allons comprendre certaines approches heuristiques qui ont été appliquées avec succès dans les dernières années, même si théoriquement mal comprises. La dernière partie du travail se concentrera sur le développement d'un outil pour l'inférence de modèles génératifs, en espérant qu'il ouvrira la voie à de nouvelles applications

Methods for staistical inference on correlated data : application to genomic data

La disponibilité de quantités énormes de données a changé le rôle de la physique par rapport aux autres disciplines. Dans cette thèse, je vais explorer les innovations introduites dans la biologie moléculaire grâce à des approches de physique statistique. Au cours des 20 dernières années, la taille des bases de données sur le génome a augmenté de façon exponentielle : l'exploitation des données brutes, dans le champ d'application de l'extraction d'informations, est donc devenu un sujet majeur dans la physique statistique. Après le succès dans la prédiction de la structure des protéines, des résultats étonnamment bons ont été finalement obtenus aussi pour l'ARN. Cependant, des études récentes ont révélé que, même si les bases de données sont de plus en plus grandes, l'inférence est souvent effectuée dans le régime de sous-échantillonnage et de nouveaux systèmes informatiques sont nécessaires afin de surmonter cette limitation intrinsèque des données réelles. Cette thèse va discuter des méthodes d'inférence et leur application à des prédictions de la structure de l'ARN. Nous allons comprendre certaines approches heuristiques qui ont été appliquées avec succès dans les dernières années, même si théoriquement mal comprises. La dernière partie du travail se concentrera sur le développement d'un outil pour l'inférence de modèles génératifs, en espérant qu'il ouvrira la voie à de nouvelles applications.The availability of huge amounts of data has changed the role of physics with respect to other disciplines. Within this dissertation I will explore the innovations introduced in molecular biology thanks to statistical physics approaches. In the last 20 years the size of genome databases has exponentially increased, therefore the exploitation of raw data, in the scope of extracting information, has become a major topic in statistical physics. After the success in protein structure prediction, surprising results have been finally achieved also in the related field of RNA structure characterisation. However, recent studies have revealed that, even if databases are growing, inference is often performed in the under sampling regime and new computational schemes are needed in order to overcome this intrinsic limitation of real data. This dissertation will discuss inference methods and their application to RNA structure prediction. We will discuss some heuristic approaches that have been successfully applied in the past years, even if poorly theoretically understood. The last part of the work will focus on the development of a tool for the inference of generative models, hoping it will pave the way towards novel applications

Méthodes pour l'inférence en grande dimension avec des données correlées: application à des données génomiques

The availability of huge amounts of data has changed the role of physics with respect to other disciplines. Within this dissertation I will explore the innovations introduced in molecular biology thanks to statistical physics approaches. In the last 20 years the size of genome databases has exponentially increased, therefore the exploitation of raw data, in the scope of extracting information, has become a major topic in statistical physics. After the success in protein structure prediction, surprising results have been finally achieved also in the related field of RNA structure characterisation. However, recent studies have revealed that, even if databases are growing, inference is often performed in the under sampling regime and new computational schemes are needed in order to overcome this intrinsic limitation of real data. This dissertation will discuss inference methods and their application to RNA structure prediction. We will discuss some heuristic approaches that have been successfully applied in the past years, even if poorly theoretically understood. The last part of the work will focus on the development of a tool for the inference of generative models, hoping it will pave the way towards novel applications.La disponibilité de quantités énormes de données a changé le rôle de la physique par rapport aux autres disciplines. Dans cette thèse, je vais explorer les innovations introduites dans la biologie moléculaire grâce à des approches de physique statistique. Au cours des 20 dernières années, la taille des bases de données sur le génome a augmenté de façon exponentielle : l'exploitation des données brutes, dans le champ d'application de l'extraction d'informations, est donc devenu un sujet majeur dans la physique statistique. Après le succès dans la prédiction de la structure des protéines, des résultats étonnamment bons ont été finalement obtenus aussi pour l'ARN. Cependant, des études récentes ont révélé que, même si les bases de données sont de plus en plus grandes, l'inférence est souvent effectuée dans le régime de sous-échantillonnage et de nouveaux systèmes informatiques sont nécessaires afin de surmonter cette limitation intrinsèque des données réelles. Cette thèse va discuter des méthodes d'inférence et leur application à des prédictions de la structure de l'ARN. Nous allons comprendre certaines approches heuristiques qui ont été appliquées avec succès dans les dernières années, même si théoriquement mal comprises. La dernière partie du travail se concentrera sur le développement d'un outil pour l'inférence de modèles génératifs, en espérant qu'il ouvrira la voie à de nouvelles applications

Protein and RNA Structure Prediction by Integration of Co-Evolutionary Information into Molecular Simulation

59th Annual Meeting of the Biophysical-Society, Baltimore, MD, FEB 07-11, 2015International audienceno abstrac

Inference of compressed Potts graphical models

We consider the problem of inferring a graphical Potts model on a population of variables, with a non-uniform number of Potts colors (symbols) across variables. This inverse Potts problem generally involves the inference of a large number of parameters, often larger than the number of available data, and, hence, requires the introduction of regularization. We study here a double regularization scheme, in which the number of colors available to each variable is reduced, and interaction networks are made sparse. To achieve this color compression scheme, only Potts states with large empirical frequency (exceeding some threshold) are explicitly modeled on each site, while the others are grouped into a single state. We benchmark the performances of this mixed regularization approach, with two inference algorithms, the Adaptive Cluster Expansion (ACE) and the PseudoLikelihood Maximization (PLM) on synthetic data obtained by sampling disordered Potts models on an Erdos-Renyi random graphs. We show in particular that color compression does not affect the quality of reconstruction of the parameters corresponding to high-frequency symbols, while drastically reducing the number of the other parameters and thus the computational time. Our procedure is also applied to multi-sequence alignments of protein families, with similar results